Zrozumieć miastenię
W badaniu OptiMyG naszym celem jest modyfikacja przyszłości przebiegu choroby pacjentów z noworozpoznaną miastenią. Przyjrzyjmy się bliżej, na czym polega ta choroba.
Dlaczego potzebne jest to badanie?
Prowadzimy to badanie, aby lepiej zrozumieć miastenię gravis (MG) i poprawić możliwości leczenia dla pacjentów. Pomimo tego, że obecne terapie mogą pomóc w radzeniu sobie z objawami choroby, nie działają one równie dobrze u wszystkich, a niektóre mogą mieć znaczące skutki uboczne.
Nasze badanie ma na celu zbadanie, w jaki sposób wczesne leczenie terapiami immunosupresyjnymi, takimi jak rytuksymab, wpływa na przebieg choroby. Chcemy dowiedzieć się, czy może zmniejszyć objawy, zapobiec eskalacji choroby i zmniejszyć potrzebę hospitalizacji.
Badamy również rolę specyficznych przeciwciał w MG, aby zrozumieć, jak zmieniają się one w czasie i jak reagują na leczenie. Może to pomóc nam przewidzieć, które metody leczenia będą najlepsze dla poszczególnych pacjentów w przyszłości, zbliżając się do spersonalizowanej opieki nad pacjentami z miastenią.
Czym jest miastenia?
Miastenia gravis (MG) to przewlekła, autoimmunologiczna choroba nerwowo-mięśniowa charakteryzująca się osłabieniem mięśni, zwłaszcza mięśni odpowiedzialnych za ruchy gałek ocznych, mimikę twarzy, żucie, połykanie oraz mowę.
Miastenia to rzadka choroba, której częstość występowania szacuje się na około 25 przypadków na 100 000 osób. Może wystąpić w każdym wieku, ale częściej występuje u młodych dorosłych kobiet i osób obu płci powyżej 60. roku życia.
Wyróżnia się różne podtypy miastenii:
- Wczesna postać miastenii (Early-onset MG - EOMG): Dotyka głównie kobiet w wieku od 20 do 40 lat. Ten podtyp jest często związany z hiperplazją grasicy (powiększeniem gruczołu grasicy).
- Późna postać miastenii (Late-onset MG - LOMG): ten typ występuje częściej u mężczyzn, zwykle zaczyna się około 70. roku życia i na ogół nie jest związany z nieprawidłowościami grasicy.
Cechą charakterystyczną miastenii jest nużliwość mięśni, które zmienia się w czasie, poprawiając się podczas odpoczynku, ale pogarszając się podczas aktywności. Nasilenie kliniczne waha się od izolowanych objawów ocznych, takich jak opadające powieki (ptoza) i podwójne widzenie (diplopia), do uogólnionego osłabienia mięśni obejmującego mięśnie kończyn oraz oddechowe, które może prowadzić do zagrażającego życiu przełomu miastenicznego.
Choroba często początkowo objawia się zajęciem mięśni zewnętrznych gałki ocznej, powiek lub twarzy, co powoduje opadanie powiek, trudności w mimice twarzy oraz upośledzenie żucia lub mówienia. Z czasem osłabienie może rozprzestrzenić się na inne grupy mięśni. Nasilenie objawów może się zmieniać w ciągu dnia i może być zaostrzone przez czynniki takie jak stres fizyczny lub emocjonalny, infekcje lub niektóre leki.
Co wiemy do tej pory?
Nużliwość mięśni w miastenii jest spowodowana produkcją przeciwciał przez układ immunologiczny, które osłabiają przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. U około 80% pacjentów z miastenią wykrywa się przeciwciała atakujące białko nazwane receptorem dla acetylocholiny (AChR), podczas gdy u mniejszych grup pacjentów wykrywa się przeciwciała przeciwko innym białkom, takim jak kinaza tyrozynowa specyficzna dla mięśni (MuSK) lub białko związane z receptorem lipoproteiny o niskiej gęstości 4 (LRP4). U około 10–20% pacjentów, nie występują wykrywalne przeciwciała przeciwko tym znanym białkom, a to zjawisko nazywa się „potrójnie seronegatywną miastenią”.
Dokładna przyczyna miastenii nie jest do końca znana, ale uważa się, że rolę odgrywają zarówno czynniki dziedziczne, jak i środowiskowe, takie jak infekcje.
Obecne leczenie
Inhibitory acetylocholinesterazy są często stosowane jako pierwsze w celu poprawy objawów miastenii poprzez zwiększenie poziomu acetylocholiny w złączu nerwowo-mięśniowym, ale zwykle konieczne są długotrwałe immunoterapie w celu zapobiegania pogorszeniu. Kortykosteroidy, takie jak prednizolon, są pierwszym wyborem w immunomodulacji, ale ich długotrwałe stosowanie często powoduje poważne skutki uboczne. W rezultacie powszechnie stosuje się leki immunosupresyjne inne niż sterydy, w tym azatioprynę i mykofenolan mofetylu, chociaż dowody naukowe na ich poparcie są ograniczone. Niestety, pozostawia to znaczną część pacjentów z miastenią ze znacznymi objawami resztkowymi.
Leczenie biologiczne takie jak:
- Inhibitory dopełniacza (ekulizumab, ravulizumab)
- Blokery receptora Fc (efgartigimod)
Są dostępne wyłącznie jako leczenie trzeciej linii dla pacjentów z dodatnimi przeciwciałami anty-AChR, ale są drogie i niedostępne powszechnie.
Rytuksymab, terapia powodująca śmierć limfocytów B (rodzaj białych krwinek wytwarzających przeciwciała), dała obiecujące wyniki we wczesnych badaniach, szczególnie w przypadku miastenii z dodatnim wynikiem przeciwciał anty-MuSK i może zmniejszyć ryzyko pogorszenia objawów, jeśli zostanie zastosowana odpowiednio wcześnie.
Dlaczego rytuksymab?
Rytuksymab jest humanizowanym chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym, co oznacza, że zostało stworzone przez połączenie ludzkich i nieludzkich składników w celu specyficznego ukierunkowania na białko o nazwie CD20 znajdujące się na niektórych komórkach odpornościowych (limfocytach B). Rytuksymb jest od dawna stosowany w leczeniu różnych chorób limfoproliferacyjnych oraz autoimmunologicznych. Rytuksymab w miastenii był badany w kilku metaanalizach i randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, ze sprzecznymi wynikami z powodu heterogenicznych metod i projektów badań. Nasze badanie ma na celu ustalenie, czy istnieje możliwość złagodzenia długotrwałego obciążenia chorobą poprzez wczesne zmniejszenie liczby limfocytów B w celu zapobiegania gromadzeniu się długo żyjących komórek plazmatycznych oraz poinformowanie o długoterminowym bilansie korzyści i ryzyka.
Nasze najnowsze publikacje:
- Álvarez-Velasco R, Dols-Icardo O, El Bounasri S, López-Vilaró L, Trujillo JC, Reyes-Leiva D, Suárez-Calvet X, Cortés-Vicente E, Illa I, Gallardo E. Reduced number of thymoma CTLA4-positive cells is associated with a higher probability of developing myasthenia gravis. Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation. 2023 Jan 25;10(2):e200085.
- Caballero-Ávila M, Álvarez-Velasco R, Moga E, Rojas-Garcia R, Turon-Sans J, Querol L, Olivé M, Reyes-Leiva D, Illa I, Gallardo E, Cortés-Vicente E. Rituximab in myasthenia gravis: efficacy, associated infections and risk of induced hypogammaglobulinemia. Neuromuscular Disorders. 2022 Aug 1;32(8):664-71.
- Cortes-Vicente E, Alvarez-Velasco R, Pla-Junca F, et al. Drug-refractory myasthenia gravis: Clinical characteristics, treatments, and outcome. Annals of clinical and translational neurology. Feb 2022;9(2):122-131. doi:10.1002/acn3.51492
- Cortes-Vicente E, Alvarez-Velasco R, Segovia S, et al. Clinical and therapeutic features of myasthenia gravis in adults based on age at onset. Mar 17 2020;94(11):e1171-e1180. doi:10.1212/WNL.0000000000008903
- Damato V, Spagni G, Monte G, Scandiffio L, Cavalcante P, Zampetti N, Fossati M, Falso S, Mantegazza R, Battaglia A, Fattorossi A. Immunological response after SARS-CoV-2 infection and mRNA vaccines in patients with myasthenia gravis treated with rituximab. Neuromuscular Disorders. 2023 Mar 1;33(3):288-94.
- Damato V, Spagni G, Monte G, Woodhall M, Jacobson L, Falso S, Smith T, Iorio R, Waters P, Irani SR, Vincent A. Clinical value of cell-based assays in the characterisation of seronegative myasthenia gravis. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 2022 Sep 1;93(9):995-1000.
- Farina A, Falso S, Cornacchini S, Spagni G, Monte G, Mariottini A, Massacesi L, Barilaro A, Evoli A, Damato V. Safety and tolerability of SARS‐Cov‐2 vaccination in patients with myasthenia gravis: A multicenter experience. European Journal of Neurology. 2022 Aug;29(8):2505-10.
- Mariscal A, Martínez C, Goethals L, Cortés-Vicente E, Moltó E, Juárez C, Barneda-Zahonero B, Querol L, Le Panse R, Gallardo E. Modified radioimmunoassay versus ELISA to quantify anti-acetylcholine receptor antibodies in a mouse model of myasthenia gravis. Journal of Immunological Methods. 2024 Nov 1;534:113748.
- Piehl F, Eriksson-Dufva A, Budzianowska A, et al. Efficacy and Safety of Rituximab for New-Onset Generalized Myasthenia Gravis: The RINOMAX Randomized Clinical Trial. JAMA neurology. Nov 1 2022;79(11):1105- 1112. doi:10.1001/jamaneurol.2022.2887
- Reyes-Leiva D, López-Contreras J, Moga E, Pla-Juncà F, Lynton-Pons E, Rojas-Garcia R, Turon-Sans J, Querol L, Olive M, Álvarez-Velasco R, Caballero-Ávila M. Immune response and safety of SARS-CoV-2 mRNA-1273 vaccine in patients with myasthenia gravis. Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation. 2022 Jun 20;9(4):e200002.
- Reyes-Leiva D, López-Contreras J, Moga E, Pla-Juncà F, Lynton-Pons E, Rojas-Garcia R, Turon-Sans J, Querol L, Olive M, Álvarez-Velasco R, Caballero-Ávila M. Immune response and safety of SARS-CoV-2 mRNA-1273 vaccine in patients with myasthenia gravis. Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation. 2022 Jun 20;9(4):e200002.
- Rose N, Holdermann S, Callegari I, et al. Receptor clustering and pathogenic complement activation in myasthenia gravis depend on synergy between antibodies with multiple subunit specificities. Acta Neuropathol. Nov 2022;144(5):1005-1025. doi:10.1007/s00401-022-02493-6
- Spagni G, Gastaldi M, Businaro P, Chemkhi Z, Carrozza C, Mascagna G, Falso S, Scaranzin S, Franciotta D, Evoli A, Damato V. Comparison of fixed and live cell-based assay for the detection of AChR and MuSK antibodies in myasthenia gravis. Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation. 2022 Oct 21;10(1):e200038.
- Spagni G, Vincent A, Sun B, Falso S, Jacobson LW, Devenish S, Evoli A, Damato V. Serological Markers of Clinical Improvement in MuSK Myasthenia Gravis. Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation. 2024 Sep 9;11(6):e200313.